免疫细胞治疗时代——NK细胞在癌症治疗中的临床应用

2022年2月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据，从全国682个癌症监测点中遴选487个高质量监测点，覆盖人口达3.8亿，详尽阐述了2016年中国癌症疾病负担情况。2022年中美两国癌症数据：中国新发癌症人数为美国2倍，死亡人数为5倍。

总体而言，我国整体癌症发病率仍持续上升，我国癌症实际负担沉重。

近年来，随着生物技术的飞速发展，免疫疗法可以说开创了肿瘤治疗新纪元。这种“新型”抗癌方式，也让科学家们争相投入探索更具潜力的免疫细胞治疗中，为癌症免疫治疗提供更多可选择的策略。

自然杀伤细胞（natural killer cell, NK细胞）就是其中的一种。

它的抗癌广谱性受到了一众科学家的追捧，而NK细胞也同样不负众望，显示出良好的肿瘤杀伤效果，基于NK细胞的多种抗癌策略也得到了进一步开发。

近日，Nature Reviews Drug Discovery 期刊发表了一篇题为：Harnessing natural killer cells for cancer immunotherapy: dispatching the first responders 的综述论文，对利用NK细胞开发抗癌免疫疗法的多种策略进行了盘点。

NK细胞，也称自然杀伤细胞（Natural Killer Cell），来源于骨髓淋巴样干细胞，其分化、发育依赖于骨髓及胸腺微环境，主要分布于骨髓、外周血、肝、脾、肺和淋巴结。

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自然杀伤细胞（Natural killer cell,NK细胞）

NK细胞对几乎所有常见的癌细胞类型都有杀伤作用，包括肺癌、乳腺癌、肝癌、淋巴癌、食道癌等；对多重耐药肿瘤细胞同样具有杀伤作用，被医学界公认为抗癌卫士。

在20年前治疗晚期白血病患者过程中，NK细胞介导的免疫疗法已成为一种安全有效的疗法。随着时间的推移、医学研究的深入、医疗技术的发展，有关NK细胞的抗癌研究呈指数增长，成为免疫疗法创新的主要领域。

NK细胞对癌细胞的杀伤作用具有直接、灵敏、反应速度快等特点。可非特异性直接杀伤肿瘤细胞，这种天然杀伤活性既不需要抗原参与，也不需要抗体参与，且无MHC限制。

除了具有强大的杀伤功能外，还具有很强的免疫调节功能，与机体其他多种免疫细胞相互作用，调节机体的免疫状态和免疫功能。

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临床研究发现NK细胞过继免疫治疗恶性肿瘤具有良好的应用前景，对多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤均有一定效果。

NK细胞游弋在全身血管行使免疫监视功能，能在第一时间发现并启动免疫防御功能，迅速杀死病变、癌变的细胞，因此被医学界公认为抗癌第一道防线。

利用NK细胞的抗肿瘤特性主要有两种可能：

(１)过接性转移，即细胞在体外扩张和激活，然后重新注入患者体内；

(２)利用患者自身的NK细胞，通过使用检查点抑制剂、单克隆肿瘤特异性抗体或双、三特异性杀伤剂来对抗其肿瘤。

在各种可能的方法中，一种似乎特别有前途的方法是使用异基因细胞因子诱导的记忆样NK细胞(CIML)。它们通过细胞因子IL-12、IL-15和IL-18在体外暴露12-16小时制备，这使它们具有更强的活性，并对持续数周至数月的刺激信号有更好的反应。

近年来，已经有许多癌症的治疗研究采用了NK细胞。截至2020年6月，NK细胞治疗的临床研究761项，主要分布在东亚196项、美国213项、北美219项。涵盖了急性髓系白血病、神经母细胞瘤、恶性胶质瘤、B细胞淋巴瘤、肝癌、胰腺癌、胆管癌等。从临床试验结果来看，自体NK细胞是安全的，无毒副作用，并在一些肿瘤上取得了明显的效果。

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来源：Nature Reviews Clinical Oncology

异体NK细胞也被用来治疗多种恶性肿瘤，如白血病、淋巴瘤、肾细胞癌、结肠癌和黑色素瘤等。令人欣慰的是，目前国内已经开发出通用型NK细胞，比普通异体NK细胞安全性更高。

总之，NK细胞的泛特异性杀伤作用使其抗肿瘤谱不受限制，低副作用更安全，在血液肿瘤治疗中展现出巨大的应用潜力。

近年来，以NK细胞为基础的癌症治疗领域呈指数级增长，目前已成为免疫治疗创新的主要领域。未来，随着在多个肿瘤领域的研究渗透，NK细胞有望给更多的患者带来新的选择。