免疫细胞疗法：人体健康稳态调节的“总工程师”

免疫细胞疗法作为一种前沿性生物治疗技术，有望治愈某些当前尚无药可治的绝症，正越来越受到医学界关注，在临床试验性疗法中越来越被广泛应用，有望继工程性蛋白质如治疗性抗体及化学小分子药物之后，成为“未来医学的第三大支柱”。

李斌 教授

上海交通大学医学院上海市免疫学研究所李斌教授作为研究所分子免疫学课题组长，在免疫细胞功能稳定性及其调节领域深耕多年，在免疫调节性T细胞、自身免疫及肿瘤免疫等方面有多年积累。在访谈中，李教授介绍了免疫细胞疗法在自身免疫性疾病和抗肿瘤免疫治疗中的相关进展。

回顾免疫细胞治疗的发展历程——从1992年美国FDA正式通过将生物免疫疗法视为癌症基本疗法之一的议题，到2011年美国科学家拉尔夫·斯坦曼因“发现树突状细胞和其在先天免疫中的作用”获得诺贝尔生理学或医学奖，再到2013年免疫疗法被《科学》杂志评为年度十大科学突破之首——我们不难发现，国际上对这种新型疗法的认知程度在不断加深。“特别是近10年，免疫细胞疗法临床试验获得了很大的进展”，李斌教授说。

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在《药学进展》杂志2018年10月份出版的专刊上，李斌教授曾经阐述过以免疫细胞为对象及载体的药物研发，并对细胞免疫治疗进行了系统描述。“人体免疫系统最重要的功能是区分自我与非我，并维持机体稳态的动态平衡，防止疾病发生。”他指出，在疾病状态下，免疫系统功能紊乱，失去对病变细胞的清除作用及对疾病的控制。以免疫细胞为对象及载体的药物研发，目的是将免疫细胞作为载体，使其像一名尽职尽责的总工程师那样，动态调控人体免疫系统功能，实现机体稳态再平衡。

“大胆而言，可以把细胞免疫治疗看成一个创新性药物领域的分支，但是免疫细胞属于活态，在人体内可以流动，具有其自身特点。免疫细胞不同亚型可能起到不同的作用，通过改造使其具有特异性，从而达到治疗目的。”李斌教授说。

在2020年中国免疫学会临床免疫分会年会上，基于长期致力于调节性T细胞（regulatory T cells, Tregs）相关基础研究，李斌教授作了题为“Treg细胞与自身免疫病”的学术报告，系统介绍了近年来Tregs功能稳定性、可塑性及组织特异性研究新进展，为Tregs在自身免疫病上的潜在临床应用提供了新思路和新手段。

免疫是把双刃剑。它是机体的一种生理性保护功能，具有防御、稳定和免疫监视作用，但这些功能一旦失调，就会产生免疫病理反应，造成诸如系统性红斑狼疮这样的自身免疫疾病。

据统计，目前已知的自身免疫病有100多种，常见于患者的有10种：牛皮癣、风湿性关节炎、格雷夫斯眼病、甲状腺炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、克罗恩病、多发性硬化症、1型糖尿病等。

全球大约5%的人口患有一种或多种自身免疫病，由于其类型多样且症状复杂，会给患者带来极大痛苦，严重者甚至危及生命，已经成为一种严重危害人类健康的疾病。

自身免疫病发病起因在于人体免疫系统自我免疫稳态被打破，其发病机制涉及遗传因素、感染及环境因素等。

此类疾病的治疗方案注重个体化的原则，“其中Tregs介导的免疫耐受对阻止自身免疫病发生发展至关重要。”李斌教授说。

从广义上讲，Tregs包括CD4+CD25+FOXP3+Treg、IL-10+FOXP3- Tr1细胞、TGF-β+Th3细胞和CD8+Qa-1限制性T细胞等。在免疫平衡中最重要的、目前研究最深入的是CD4+CD25+FOXP3+Treg，其功能是在维持健康人体免疫稳态中，起到平衡木作用。

Tregs的特点包括特异性高表达关键转录因子FOXP3, 形成高分子量转录调控复合体，可以针对体内生理状态发生动态变化，从而决定Tregs发挥免疫调控作用的不稳定性、可塑性及组织特异性。“Tregs呈现三个特性，也是三个重要的科学问题。”李斌教授表示，“我们现在正围绕这三大问题展开研究，希望将来能够更有效地发挥它的免疫抑制和调节功能。”

肿瘤免疫疗法是当前药物研究的焦点，是继“手术、化疗、放疗”（被称为肿瘤治疗三板斧）之后出现的第四种肿瘤治疗模式。

国际上细胞免疫治疗临床试验涉及的疾病类型多种多样，包括自身免疫病、移植宿主排斥、恶性肿瘤、过敏及哮喘，甚至抗衰老等多个领域。但是目前真正获得FDA批准的疗法主要是针对血液肿瘤，如CAR-T疗法。目前国内也有多个相关临床试验正在进行中。

无论是PD-1/PD-L1抗体疗法，还是CAR-T/TCR-T细胞疗法，在抗肿瘤治疗方面已做出突出贡献。

美国前总统卡特罹患黑色素瘤，但经过为期4个月的抗PD-1药物免疫疗法之后，核磁共振扫描结果显示，他大脑内的癌细胞肿瘤已经消失；一位罹患急性淋巴细胞白血病、不满1岁的英国小女孩儿蕾拉·理查德，在输入1 ml“嵌合抗原受体T细胞”几周之后，体内的白血病细胞也消失了。

美国临床肿瘤学学会2017年报指出，肿瘤免疫治疗已进入2.0时代。

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“免疫细胞疗法为治愈肿瘤提供了一个新思路。”对于这种新型疗法的治疗机制，李斌教授打了个形象的比喻：“肿瘤细胞就像孙悟空，经常发生各种突变，以前用太上老君的炼丹炉希望把孙悟空直接杀死，但炼丹炉把孙悟空炼出了火眼金睛——肿瘤产生了抗性。免疫细胞疗法就像是如来佛祖的五指山，动态地、牢牢地控制住孙悟空。”

正所谓“肿瘤君”魔高一尺，“免疫佛”道高一丈——从而实现人体健康稳态的动态调节。

我国免疫学从20世纪80年代伊始，经过近40年的努力，取得了一系列的原创研究成果。尤其是在免疫细胞治疗领域，近年来也取得了一系列的新进展。

李斌教授认为:“未来免疫细胞疗法应用于临床，其前提条件是必须要在靶点明确、机制清楚的基础上，通过符合伦理规范的、设计严谨的临床试验加以验证才可以施行。现在医学界针对疾病本身，特别是人体免疫学的基础研究还不够。只有深入理解人体免疫针对疾病的动态变化，在单细胞水平上动态了解免疫细胞功能变化的规律，将来才可能设计出更好的免疫疗法来治愈各种重大疾病。”（文/刘鑫）