Nature最新综述：前进的“三代免疫疗法”，或成癌症治疗支柱！

　　3月11日，Axel Hoos在《Nature Reviews Drug Discovery》杂志上发表了一篇题为“Development of immuno-oncology drugs — from CTLA4 to PD1 to the next generations”的综述文章。据悉，Axel Hoos现任GSK肿瘤研发业务高级副总裁以及Immuno-oncology的负责人；此前，他曾是BMS免疫学/肿瘤学的全球医药领导者，参与开发了肿瘤免疫治疗药物Yervoy（ipilimumab，anti-CTLA-4）。

　　自2011年ipilimumab获批以来，癌症免疫治疗领域进入了复兴时期。这样的成功是基于临床前研究和临床科学的共同进步。Immuno-oncology由于其独特的科学和在临床上潜在的巨大效益已成为肿瘤学中的一个亚专科（sub-specialty）。免疫治疗药物并不是直接攻击肿瘤，而是调动免疫系统；因此Immuno-oncology药物开发包含了多种类型，如抗体、多肽、蛋白质、小分子、佐剂、细胞因子、溶瘤病毒、双特异性抗体分子和细胞疗法。

　　这一综述回顾了癌症免疫疗法近年来的发展历史，包括成功的因素；概述了新药研发的注意事项，总结了自2011年发展起来的三代免疫疗法，说明了这些新一代免疫疗法将带来的新机会。

Axel Hoos

癌症免疫疗法历史回顾

　　调动人类免疫系统对抗癌症的概念至少可追溯到19世纪中期；当时一个名叫Rudolf Virchow的德国病理学家在人类肿瘤中观察到了免疫浸润。之后，美国的外科医生William Coley致力于通过注射细菌培养液到soft-tissue肿瘤中诱导治疗性的免疫反应。遗憾的是，由于当时对免疫机制的科学理解还不存在，这一领域的发展停滞了近一个世纪。

　　自20世纪70年代开始，科学和方法学上的创新以及对免疫系统通路和靶点理解的不断增加使得这一领域又有了新的发展。在接下来的30年里，许多治疗途径在临床上试用，包括细胞因子治疗（IL-2、IFNα）、刺激T细胞免疫反应的疫苗；然而，这些疗法也只是取得了有限的成功。随着科学界逐步认识到T细胞免疫反应受免疫检查点的控制，癌症免疫疗法的转折点也随之到来。

　　研究人员发现了T细胞激活的主要“开关”CTLA-4，免疫治疗先驱Allison和他的同事在上世纪90年代中后期进行了关键的小鼠实验。在接下来的几年里，一些其它的免疫检查点也被鉴定出来，包括PD-1/PD-L1。CTLA-4和PD-1/PD-L1的作用机制截然不同，前者是影响的是T细胞激活，后者是调节T细胞Exhaustion 和Tolerance。

综述中部分图表分享

　　通过使用单抗调节免疫检查点对免疫反应有很普遍的影响，关于这方面的文章和综述已经非常之多。这一综述主要包括四大模块：1）Three generations of therapies；2）Clinical practice-altering data；3）Generation 3: expanding the tool box；4）Future directions for immuno-oncology；以下摘选文中部分图表供分享：

Ipilimumab药物研发的里程碑（图片来源Nature Reviews Drug Discovery）

三代肿瘤免疫治疗药物（图片来源Nature Reviews Drug Discovery）

截止去年12月，完成III试验的检查点调节剂相关结果

表格来源Nature Reviews Drug Discovery

Immuno-Oncology不同模式的特点

表格来源Nature Reviews Drug Discovery

结论：癌症药物研发前景从未如此之好

　　目前，免疫治疗领域大部分成功的临床是基于常规的检查点调节抗体，但是这一成功有望扩展到其它模式。总体来说，Immuno-Oncology疗法具有改变癌症治疗的潜力，未来很可能成为癌症治疗的支柱。很多患者期望癌症被治愈或者变成一种可控的慢性疾病，要实现这一点仍有大量的工作需要去做。然而，这一领域正在快速前进，且方向相当明确，癌症药物研发的前景从未如此之好。

（来源：生物探索）