北京佑安医院10例患者：新的细胞疗法可使肝癌治愈率提高5倍！

我国是全球肝病负担最重的国家之一。《国务院关于实施健康中国行动的意见》指出，到2030年我国总体癌症5年生存率不低于46.6%。而《柳叶刀-全球健康》数据显示，我国肝癌5年生存率为12.1%，远低于总体癌症人群43.7%的5年生存率。

此外，据2019年IMS数据估算，我国仅有300万肝病人群进入临床检测和诊疗管理，70%至80%的肝癌患者在诊断时已是中晚期，致使我国肝癌发病人数居高不下，死亡人数高居所有恶性肿瘤中的第二位。

肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，发病和死亡人数均占全球50%左右。合并脉管癌栓是影响肝癌患者预后的重要因素之一，尤其是合并下腔静脉癌栓的肝癌患者，治疗选择相对有限，总体预后差。即使经外科切除，术后中位总生存期也仅为17.8个月，而接受其他局部或全身药物治疗者的中位总生存期，仅为5.9—15.4个月，所以急需新的治疗技术和策略改善此类患者预后。近年来，研究人员正积极探索iNKT细胞疗法抗肿瘤的潜力，并取得了良好进展。

自然杀伤T（Natural killer T，NKT）细胞是一种非MHC限制性T细胞系，与T细胞和NK细胞具有相同的形态学和功能特征。

分为I型NKT细胞和II型NKT细胞，I型NKT细胞（iNKT细胞）是人NKT细胞的主要亚型，在人体内表达Va-24和Ja-18链，可通过识别CDId分子提供的糖脂抗原转化为成熟的iNKT细胞。

a-galcer是iNKT细胞的经典配体之一，它有助于激活iNKT细胞产生大量的免疫调节因子和肿瘤杀伤细胞因子，如穿孔素、颗粒酶。

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此外，iNKT细胞分泌的许多细胞因子对DC成熟和aßT分化具有强大的影响，将iNKT细胞与适应性防御联系起来。因此，iNKT细胞被认为是先天免疫系统和适应性免疫系统之间的桥梁。

NKT细胞于1986年被发现，在很长时间里并没有得到重视，直到近些年因NKT细胞的独特性才被重视，如iNKT细胞虽然在血液中含量很少，但却可以迅速分泌大量细胞因子、iNKT细胞可以消除TAM、iNKT细胞不局限于多态人类白细胞抗原（HLA）的特性，使CAR-iNKT成为异体基因治疗非常好的方向等。

近些年来很多研究团队也布局于该领域，积累了一定的研究数据，研究数据证实了iNKT细胞对各种恶性肿瘤的抗肿瘤疗效及开发现成疗法的潜力，基于此很多国际生物医药公司开始布局该领域，开发iNKT细胞产品。

I期临床试验显示：自体iNKT细胞临床应用安全、耐受性良好

众多研究表明，iNKT细胞疗法在肝癌治疗中显示出安全性和有前景的临床活性。

为了探究自体iNKT细胞疗法在晚期肝细胞癌患者中的安全性和有效性，首都医科大学附属北京佑安医院闾军教授团队进行了一项开放标签、连续给药剂量爬坡的I期临床试验。

该试验纳入了10例晚期肝癌患者（分期为BCLC B/C），采用3+3临床试验设计的方式入组，连续3天给患者输入10%、30%和60%的体外扩增自体iNKT细胞。

结果显示，对于肝细胞癌（BCLC B/C期）患者，自体iNKT细胞是安全且耐受性良好的。在所有入组患者中均未观察到严重不良事件，其中包括1名单次输注1x1010体外扩增自体iNKT细胞的患者。

从疗效上来看，iNKT细胞对于延长患者生存期有积极作用。正常情况下，晚期肝癌患者的生存期不超过6个月，而经过自体iNKT细胞治疗后，有7名患者的生存期超过6个月。

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这项临床试验给我们启示：iNKT细胞对肿瘤细胞有强杀伤力。

II期临床试验显示：iNKT细胞治疗使肝癌患者治愈率提升5倍

经动脉栓塞术（TAE）或经动脉化疗栓塞术（TACE）是中期肝细胞癌（HCC）的标准疗法。然而，重复使用TACE/TAE疗法，会使疗效减弱，并可能损害患者肝功能，从而给后续治疗带来挑战。

为了解决肝癌治疗面临的这一难题，研究人员进行了一项II期临床实验，来探索自体iNKT细胞疗法在TACE治疗失败的中晚期肝细胞癌患者中的疗效。

这项临床试验共纳入54人，均为经TACE治疗失败或诊断为难治性肝细胞癌的患者，分期为BCLC B/C。研究者将其随机均分为TAE组和TAE-iNKT组。

临床结果显示，与对照组相比，TAE-iNKT组患者的ORR和DCR更高，约是对照组患者的5倍左右，PFS也提高了2倍左右，其中有5名患者实现了完全缓解。

在安全性方面，虽然所有受试者都出现了不同程度的不良反应，但与对照组患者相比，TAE-iNKT组中发生疲劳、发热、谷丙转氨酶升高、血胆红素升高等不良反应的几率相对较少。

另外，TAE-iNKT组和TAE组的3级不良事件发生率分别为4%和19%，这说明TAE和iNKT细胞的联合治疗具有较好的安全性和可控的毒副作用。

结合以上结论，该研究表明，与单独TAE相比，iNKT细胞输注加TAE可改善患者的生存期，有利于控制疾病进展，提高患者的生活质量，且毒性作用相对较低。

目前iNKT的整个行业相对于NK、CAR-T、TIL及TCR-T来说落后很多，但iNKT细胞在抗肿瘤方面有其自身的优势，如激活的iNKT细胞可通过直接裂解肿瘤细胞、抑制肿瘤微环境(TME)中的抑制细胞、促进肿瘤靶向免疫记忆等四种机制提供抗肿瘤免疫，以及NKT细胞不局限于多态人类白细胞抗原(HLA)的特性，使CAR-iNKT成为异体基因治疗非常好的方向等优势，使iNKT细胞在肿瘤治疗领域具有很好的优势，因此，笔者认为现阶段在肿瘤细胞免疫治疗其他赛道布局企业及研究团队较多的情况下，在iNKT领域布局是一个比较好的选择，但布局iNKT领域对于企业及研究团队来说也存在很大的挑战，如iNKT细胞的扩增数量不足、采有现有手段扩增的iNKT细胞疗效不足等，需要企业和研究团队潜心研究攻克技术难关