自体和同种异体间充质干细胞疗法的免疫调节本质

目前以化学药物和手术治疗为支柱的传统西医治疗逐渐遭遇瓶颈，而以干细胞技术为核心的再生医学快速发展并走上临床应用，为人类衰老性疾病治疗注入了新的希望和活力。

按照细胞供体来源，干细胞疗法可分为「自体干细胞疗法」和「同种异体干细胞疗法」，顾名思义即干细胞可从患者自身分选制备（自体），也可从健康志愿者分离获得（同种异体）。

无论是自体还是异体，间充质干细胞（MSCs）都是临床研究中最常用的干细胞类型。

间充质干细胞来源于中胚层，具有自我复制更新和多向分化潜能，还有着独特的免疫表型和免疫调节能力，属于多能成体干细胞。迄今为止的研究结果已经证明了间充质干细胞促进其有益作用的4种特性。

1. 迁移到损伤部位的能力，

2. 可溶性因子的分泌，

3. 免疫反应的调节，

4. 分化和转分化为各种细胞类型的能力。

免疫调节是间充质干细胞修复再生组织的关键能力之一，因为组织损伤总是与免疫应答相关。

间充质干细胞的免疫调节能力通过其对T细胞、自然杀伤T细胞（NKT）、B细胞、树突状细胞（DC）、中性粒细胞和M1/M2巨噬细胞的影响来实现。

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而间充质干细胞影响其他细胞的关键机制是「旁分泌作用」，通过分泌转化生长因子-β1（TGF-β1）、前列腺素E2（PGE2）、肝细胞生长因子（HGF）、吲哚胺-吡咯2，3-双加氧酶（IDO）、一氧化氮（NO）和白细胞介素-10（IL-10）来表现出其免疫抑制特性。

例如，移植的间充质干细胞可以通过分泌IL-10将巨噬细胞从促炎M1转化为抗炎M2表型。

最近的研究表明，与MSCs共培养的巨噬细胞增加了吞噬活性，而分泌的炎性细胞因子水平降低。

正由于间充质干细胞具有免疫调节能力，当机体免疫过度激活时，间充质干细胞能够抑制炎症进而避免自身攻击。因此，有观点认为间充质干细胞具有“免疫特权”，移植时可能不会诱发排异反应。

在我们身体内的几乎全部细胞的表面都存在人类白细胞抗原（human leukocyte antigen, HLA），它是人体生物学“身份证”，由父母遗传；能识别“自己”和“非己”，并通过免疫反应排除、破坏“非己”，从而保持个体完整性。

供体和受体之间HLA抗原的不匹配是移植最强大的免疫障碍，将导致严重的并发症，如植入失败、晚期排斥或移植物抗宿主病（GVHD）。例如，在器官和骨髓移植中，为预防排斥反应，受者在器官移植后必须终生接受免疫抑制剂的治疗。

HLA 基因位于 6 号染色体的短臂上

然而间充质干细胞的发育非常原始，有研究者通过流式细胞仪分析时发现：间充质干细胞并不表达白细胞抗原HLA-DR，且仅表达可以忽略的HLA-A、HLA-B，这种特性使得间充质干细胞具有低免疫原性，没有“身份证”的它在进入宿主后不会主动释放自己的身份信息，能够逃过宿主的免疫系统的识别检测。

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事实上间充质干细胞调节免疫的特性（释放TGF-β1，PGE2，IL-10等）甚至能够进一步促进其他移植物存活。

在《慢性移植物抗宿主病(cGVHD)诊断与治疗中国专家共识(2021年版)》中对预防骨髓造血干细胞移植后慢性GVHD的建议：在造血重建稳定后给予间充质干细胞输注（1×10^6/kg每月1次，共4次）可有效预防单倍型移植cGVHD的发生。

间充质干细胞逃避和调节免疫系统的能力，创造了它们用作同种异体移植物的机会，并且无需伴随免疫抑制剂。

在使用细胞疗法作为标准的临床治疗时，需要以最佳剂量安全有效地施用产品。然而部分患者由于现有疾病、年龄等因素，其自身来源的间充质干细胞的增殖能力可能较低，无法扩增达到足够的细胞数。并且间充质干细胞的制备、扩增、质控等步骤通常需要一些时间，而在某些疾病中，移植时间至关重要。这促使了研究人员倾向于使用来源于健康供体的同种异体干细胞来解决这些问题。

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同种异体间充质干细胞可以提前冷冻保存，能够在相对较短的时间内立即获得可用的产品。据ClinicalTrials．gov统计，全球已经超过400多项同种异体间充质干细胞处于临床研究，涉及器官（骨骼、大脑、心脏、肝脏和肺）、免疫（自身免疫、免疫系统疾病和关节炎）、消化系统（代谢、消化和胃肠道疾病）相关的疾病，并且没有关于异基因间充质干细胞治疗后排斥反应或严重副作用的报道。

有许多临床试验报道了对同种异体间充质干细胞的良好耐受性。其中一项临床试验涉及一大群骨关节炎患者，其中844例同种异体间充质干细胞移植的meta分析得出结论，随访21个月后，该疗法是安全的。

尽管现有数据表明，同种异体间充质干细胞治疗是安全的，因为它在移植后不会在受体中产生免疫反应。这些发现有力地支持了开发基于同种异体间充质干细胞的疗法的必要性，并且有相当多的证据支持间充质干细胞的治疗潜力。

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但HLA不匹配的同种异体间充质干细胞的临床意义仍未有定论，因此还是建议在年轻、健康的时候将自身的间充质干细胞储存起来，以备未来之需。

参考文献：

[1]Kot M, Baj-Krzyworzeka M, Szatanek R, Musiał-Wysocka A, Suda-Szczurek M, Majka M. The Importance of HLA Assessment in "Off-the-Shelf" Allogeneic Mesenchymal Stem Cells Based-Therapies. Int J Mol Sci. 2019 Nov 13;20(22):5680. doi: 10.3390/ijms20225680. PMID: 31766164; PMCID: PMC6888380.

[2]慢性移植物抗宿主病（cGVHD）诊断与治疗中国专家共识（2021年版）

[3]Peeters CM, Leijs MJ, Reijman M, van Osch GJ, Bos PK. Safety of intra-articular cell-therapy with culture-expanded stem cells in humans: a systematic literature review. Osteoarthritis Cartilage. 2013 Oct;21(10):1465-73. doi: 10.1016/j.joca.2013.06.025. Epub 2013 Jul 4. PMID: 23831631.