78%完全缓解！通用型γδ CAR-T公布最新临床数据

同种异体γδT细胞产品开发公司Adicet Bio近日宣布，将在第64届美国血液学会(ASH)年会上，公布其同种异体γδ CAR-T细胞疗法ADI-001用于复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）1期研究的最新安全性和有效性数据。该年会将于2022年12月10-13日在路易斯安那州新奥尔良举行。

ADI-001是一种同类首创异体γδ CAR-T细胞疗法，靶向B细胞抗原CD20。同时ADI-001具有适应性和先天性细胞毒性效应功能，增强CAR结构的靶向作用，潜在地提高疗效，减少因抗原丢失而导致肿瘤逃逸的可能性。除此外，ADI-001还能够表达MHC非依赖性γδT细胞受体，从而降低移植物抗宿主病（GvHD）的风险，且无需基因编辑。

2022年4月，ADI-001被美国食品药品监督管理局（FDA）授予快速通道认证，用于治疗复发或难治性B细胞NHL。

据Adicet Bio的首席医疗官Francesco Galimi博士称，ADI-001在经过大量预处理的侵袭性NHL患者中表现出完全缓解和初步的持久性，同时具有良好的安全性。

在9名可评估患者中，3名患者分别接受了3个剂量水平的治疗:剂量1级 (DL1；3000万CAR+细胞)，剂量2级(DL2；1亿CAR+细胞)，以及剂量3级 (DL3；3亿个CAR+细胞)。根据方案，DL3的两名患者被重新注射了第二个疗程的ADI-001。9名患者中有6名是男性（67%），中位年龄为62岁(范围45-75岁)。8例为大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者， 1例为套细胞淋巴瘤。在8例大B细胞淋巴瘤患者中，5例为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)， 2例为高级别B细胞淋巴瘤(HGBCL)，伴双/三重病灶，1例为未明确的HGBCL。而惰性淋巴瘤，如滤泡性淋巴瘤，目前被排除在研究之外。

而这些患者均接受过大量的预处理，既往治疗的中位数为4次（范围为2-5次），国际预后指数(IPI)中位数为4(范围2-4)，预后前景较差；中位肿瘤负荷为2,974 (150-7,919)mm²，89%（8/9）为III/IV期疾病。

据报告，在这项试验中，患者最佳总有效率(ORR)和完全缓解率（CR）为78%（7/9）。对于之前接受过自体CD19 CAR-T疗法的四名患者，其ORR和CR率为100%（4/4）。截至数据截止日，在7名获得CR的患者中，2名患者病情进展，1名患者在完全缓解期间死于非相关原因，4名患者仍处于CR状态并在积极随访，随访时间范围在1.2至8.8个月。

通过流式细胞术分析显示，外周血中CAR+γδT细胞动力学以剂量依赖性的方式增加，在DL3时的第7天和第10天之间出现细胞扩增峰值。

在9名患者中，没有出现≥3级的细胞因子释放综合症（CRS）或免疫效应细胞相关神经毒性综合症（ICANS）事件。两名患者出现了CRS：一名1级，一名2级。在ASH摘要提交时，有三个相关的严重不良事件报告，分别为：2级CRS，1级ICANS和3级腺病毒血症。没有报告移植物抗宿主疾病或方案内定义的剂量限制性毒性事件。

独特功能赋予γδT细胞更强抗癌潜力

目前工程化的自体αβ T细胞产品在血液系统恶性肿瘤中显示出显着的疗效；然而，在实体瘤中的可比疗效尚未得到证实。Adicet正在开发的细胞平台和新的靶向方法旨在利用γδT细胞的肿瘤特异性免疫。该公司认为，与αβ-T细胞相比，γδT细胞在实体瘤和血液癌中都具有更大的潜力。

γδ T细胞是存在于所有人体内的淋巴细胞（白细胞）的组分，占外周血淋巴细胞的约1%~5%。作为免疫系统先天反应的一部分，天然特性使其成为有前途的治疗候选药物。γδ T细胞的独特功能结合了适应性（γδTCR介导）和先天（NK 细胞）免疫，可特异性识别和消除肿瘤细胞，同时保留正常、健康的细胞。

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与αβ T细胞不同，γδT细胞以MHC非依赖性方式执行其肿瘤杀伤功能，因此可以在同种异体环境中使用，且不会引起移植物抗宿主病（GvHD）的风险。一旦γδ T细胞识别出生理应激信号的改变，它们就能迅速响应，无需通过抗原呈递细胞引发或淋巴系统中的克隆扩增。为此，它们可以立即杀死转化或感染的细胞，激活适应性免疫系统并自身呈递抗原，以迅速激发全身免疫应答。

此外，γδ T细胞通过自然归巢到各种组织来执行免疫监视，使它们具有优于αβ T细胞根除组织中实体瘤的潜力。Adicet已在小鼠模型中证明了γδT细胞在体外和体内的细胞毒性和抗肿瘤活性。

但由于γδT细胞仅占外周血单核细胞的一小部分（1-5%），所以γδT细胞的的应用仍然受到限制。为此，Adicet开发了一种专有且强大的工艺，可以激活和扩增γδT细胞的不同亚群，使其数量足以在临床环境中使用。

γδT细胞疗法作为免疫治疗的后起新秀，虽然相对于其他类型的T细胞疗法还处于更早期、更初级的阶段，但目前国内外已有不少企业布局了该领域。其中，国外企业研发进展较快的已进入临床3期，大多已注册的γδT疗法临床试验主要集中在I期阶段；而在国内方面，河北森朗生物、清辉联诺、博生吉、上海细胞治疗集团、暨德康民、瑞创生物等企业也已布局γδT细胞疗法，其中瑞创生物的DNT疗法RC1012已获批临床，其他则处于临床前研发阶段。

总体而言，从适应症上看，目前布局主要集中在肿瘤领域，但值得注意的是，γδT细胞疗法除了在应用于肿瘤领域之外，其在抗感染性疾病、自身免疫疾病等方面均也被证实有效，具有巨大的临床应用前景。

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一方面，细菌、病毒、寄生虫感染均可激活γδT细胞，扩增、聚集于感染部位以发挥抗感染功能。感染或细胞坏死时，损伤细胞释放的化学成分也能活化γδT细胞，从而有助于及时清除受损伤细胞，发挥免疫监视作用。

另一方面，有研究发现，γδT细胞的缺少是诱发一些自身免疫性疾病的因素之一。在系统性红斑狼疮、炎症性肠病中，有研究表明，γδT细胞细胞分泌减少，抑制性细胞因子增加，可下调免疫作用减轻炎症损伤，并认为通过提高γδT细胞的活性可作为治疗此类疾病的新方法。

尽管同种异体γδ-T细胞治疗仍然有些问题亟待解决。诸如，γδ T细胞的抗肿瘤杀伤机制，包括分子机制和生物物理机制等还需要进一步深入研究；还需要继续改进、研发使γδ T细胞具有更强杀伤能力和更长存活时间的培养、活化、扩增条件；探索以γδ T细胞为基础联合其他免疫细胞，如NK细胞等对肿瘤的疗效；探索与治疗性抗体，如抗PD-1、抗PD-L1和抗CTLA-4等治疗性单抗药物联合应用的疗效等。

但据暨德康民首席科学家、暨南大学生物医学转化研究院院长尹芝南教授在一次见面会上表达了对这一疗法的乐观看法，据其称，同种异体γδ-T细胞治疗价格可以降低到CAR-T细胞价格的1/20~1/30，相比动辄120万的“天价”，异体γδ T细胞疗法可及方面已有非常大的提升，未来还将是降价趋势。

总之，异体γδ-T细胞治疗有望成为一种前景广阔的肿瘤治疗新手段。

参考资料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/adicet-bio-reports-ash-abstract-data-from-ongoing-adi-001-phase-1-trial-in-relapsed-or-refractory-aggressive-b-cell-non-hodgkin-s-lymphoma-nhl-/?keywords=CAR

2.https://ash.confex.com/ash/2022/webprogram/Paper157400.html