间充质干细胞预防半相合移植后的慢性移植物抗宿主病

慢性移植物抗宿主病(cGVHD)是异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后最常见的并发症，严重影响患者的生存期和生活质量。间充质干细胞(MSCs)具有治疗GVHD和保留GVL效应的潜力，可提高移植受者的无GVHD无复发生存率(GRFS)。

为了有效预防cGVHD，新桥医院张曦教授曾牵头一项随机临床试验（2016年发表于JCO杂志），探索了haplo-HSCT后100天开始重复输注MSCs对cGVHD的预防效果，结果显示可显著降低cGVHD的发生率和严重程度(2年累积发生率27.4% vs 49.0%；P=0.02)。此外根据一项MSCs预防GVHD的荟萃分析，输注时机非常重要，可具有不同的预防效果。

张曦教授团队进一步开展一项开放标签、多中心、平行对照、随机研究，纳入所有有cGVHD风险的半相合HSCT（(haplo-HSCT)）患者，旨在探索移植后早期(45~81d)输注MSCs是否可降低重度cGVHD的发生率，45~81d早期输注是为了纳入所有可能发生cGVHD的患者。研究结果近日发表于《JAMA Oncology》，通讯作者为张曦教授和高力教授。

2023年12月28日，陆军军医大学高力及张曦共同通讯在JAMA Oncology（IF=28）在线发表题为“Mesenchymal Stem Cells for Prophylaxis of Chronic Graft-vs-Host Disease After Haploidentical Hematopoietic Stem Cell Transplant”的研究论文，该研究评估了在单倍造血干细胞移植后早期(45天和100天)反复输注脐带间充质干细胞(MSCs)预防慢性GVHD的效果。158例患者中，女性58例(36.7%)；MSC组和对照组的中位(范围)年龄分别为28(18-60)岁和28(18-56)岁。共筛选158例患者，148例患者在输注MSCs前1天随机分为MSC组(n = 74)和对照组(n = 74)。估计重度慢性GVHD的2年累积发病率在MSC组为5.4% (95% CI, 1.8%-14.0%)，在对照组为17.4% (95% CI, 10.1%-28.5%)(风险比[HR]， 0.29;95% CI, 0.10-0.88;P = .03)。

在白血病复发的累积发生率方面，MSC组与对照组无差异(HR, 1.17;95% CI, 0.55-2.47;P = .68)。骨髓间充质干细胞组II ~ IV期急性GVHD累计发生率显著低于对照组(HR, 0.25;95% CI, 0.09-0.67;P = 0.01)。MSC组无GVHD和无复发生存率优于对照组(HR, 0.62;95% CI, 0.39-0.98;P =0.04)。该随机临床试验结果显示，早期反复输注MSCs可降低慢性GVHD的发病率和严重程度，急性GVHD的发病率和严重程度表现为单倍造血干细胞移植后患者更好的无GVHD和无复发生存率。

对于单倍造血干细胞移植后的患者，报告的复发率相似，并且由于控制GVHD所需的免疫抑制增强，总生存率(OS)低于HLA相同的HSCT后的患者。对于cGVHD，无论进行何种治疗，一旦发生cGVHD，随访期间死亡率均超过30%。由于间充质间质细胞(MSCs)的治疗效果已在多项临床试验中得到证实，因此，MSCs可能是一种潜在的治疗GVHD和保持GVL效果的材料，其表现为移植受体无GVHD和无复发生存率(GRFS)的提高。

为了有效预防cGVHD，作者团队在一项随机临床试验中探索了单倍造血干细胞移植后100天开始反复输注MSCs对cGVHD的预防效果，该试验显著降低了cGVHD的发病率和严重程度(27.4% vs 49.0%;P = .02)，排除了几乎所有发生GVHD的患者。根据一项针对GVHD患者间充质干细胞的荟萃分析的中等良好结果，MSCs输注的时机非常重要，可以促进不同的预防效果因此，该研究纳入了所有具有cGVHD风险的患者，旨在探索移植后早期(45天至81天)的新输注时间，以包括所有可能发生cGVHD的患者。

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为了进一步提高MSCs的预防作用，在单倍造血干细胞移植后的早期输注UC-MSCs。与对照方案相比，该方案显著减少了cGVHD的总病例数和严重病例数，白血病复发率发生率相似。与其他免疫抑制GVHD预防方案相比，该方案的aGVHD发生率相似，且显著提高了cGVHD的发生率。该随机临床试验提示MSCs对cGVHD和aGVHD的预防作用，这可能增强单倍造血干细胞系统对cGVHD的预防作用。

传统免疫抑制药物的加入使得感染难以避免，尤其是病毒感染。在该试验中，输注对巨细胞病毒或EBV的再激活没有显著影响，这两种病毒感染的再激活发生率均约为40%。在T细胞耗尽的单倍同型造血干细胞移植中，EBV的发病率增加(约90%)可能导致致命的淋巴细胞增生性疾病。在一项低剂量PTCy联合ATG/粒细胞集落刺激因子的试验中，CMV再激活发生率为73%，这需要额外的类似CMV的细胞毒性T淋巴细胞策略来预防CMV疾病在本试验中，数据显示输注MSCs并未增加AEs和严重AEs的总发生率。此外，MSC输注对出血性膀胱炎治疗有益，这可能与MSCs的组织修复作用有关。一般来说，MSC输注在临床应用中耐受性良好，易于管理，并且不需要其他预防或先发制人的干预治疗相关并发症。

总的来说，单倍造血干细胞移植后45天开始反复输注MSCs是预防cGVHD和aGVHD的合适策略，它成功地提高了接受单倍造血干细胞移植的患者的GRFS。由于MSCs的阳性特性和安全性，MSC输注可与其他GVHD预防方案联合设计，如低剂量PTCy和T细胞耗尽的单倍同型HSCT，进一步降低单倍同型HSCT后GVHD的发生率，提高受者的预期寿命和生活质量。

原文链接：https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2813231