2.1 MSC与白癜风
白癜风是一种以黑色素细胞缺乏或功能障碍引起的色素脱失性皮肤黏膜疾病，其中自身免疫、氧化应激以及遗传因素等多种因素在疾病的发生发展中起重要作用。最近有学者研究证明窄谱中波紫外线(narrow band ultraviolet B，NB-UVB)联合MSC移植治疗可改善白癜风小鼠模型，并提出其可能是通过抑制内质网应激和调节Ca2+ 稳态从而发挥作用[4]。所有白癜风皮损周围均有CD8+ T细胞浸润，Zhou等[5]发现与CD8+ T细胞共培养的真皮MSC可通过抑制CD8+ T细胞增殖、诱导其凋亡，并调节其细胞因子/趋化因子产生从而降低皮损炎症反应。临床试验表明，含真皮MSC的细胞悬液移植对白癜风患者的再色素化有很好疗效[6]。MSC可通过下调PTEN的表达，激活磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(phosphatidyl inositol 3-kinase/protein kinase B，PI3K/AKT)信号通路，减弱过氧化氢(H2O2)造成的氧化应激反应，刺激黑素细胞增殖并抑制其凋亡[7]，提示MSC在白癜风治疗中可作为一种潜在的方向。
2.2 MSC与特应性皮炎
特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)是一种特发性炎症性疾病，与遗传过敏素质有关，以瘙痒性湿疹皮损、皮肤屏障功能受损、Th2型免疫过度激活为特征，经常伴有血清免疫球蛋白E(IgE)水平升高。Kim等[8]皮下注射经核苷酸寡聚化结构域2(nucleotide-binding oligomerization domain-containing 2，NOD2)激活的脐带血MSC于AD模型鼠后，通过产生前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)和TGF-β1抑制FcεRI的表达和肥大细胞脱颗粒，降低IgE水平。近年有研究提出MSC提取物可显著减轻皮炎，降低AD促炎因子水平，包括IFN-γ、IL-17、IL-4和IL-13，即通过促进免疫抑制和减少T细胞反应缓解AD症状[9]。脐带血MSC治疗中重度AD患者的有效性和安全性在临床试验(I/IIa期)中得到证实，临床症状评分、血清IgE水平以及嗜酸性粒细胞计数均降低[10]。抗特应性作用表现为[11]：MSC不仅可降低巨噬细胞炎症蛋白-2(macrophage inflammatory protein-2，MIP-2)水平，调节miR-122a-SOCS1轴表达，进而减少趋化因子CXCL13的分泌，还可调控Th1/Th2表达，减轻AD相关临床症状。此外，MSC可以通过调节环加氧酶2(cyclooxygenase-2，COX-2)信号通路的方式，影响AD患者体内B淋巴细胞的增殖、成熟进而缓解症状[12]。
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2.3 MSC与银屑病
银屑病是一种T淋巴细胞亚群介导的慢性自身免疫性炎症性皮肤病，主要累及皮肤和(或)关节，其特征是角化细胞过度增殖、真皮血管增殖和扩张以及炎症细胞浸润表皮或真皮。基于咪喹莫特诱导的银屑病小鼠模型研究表明，注射人羊膜MSC可明显抑制体内促炎因子的表达以及降低T淋巴细胞的增殖，对银屑病样皮炎起到治疗作用[13]。最新研究报道在银屑病小鼠模型中局部应用MSC外泌体可抑制角质层中补体的激活，并减少角质层中性粒细胞释放白细胞介素(interleukin，IL)-17，进而缓解小鼠银屑病症状[14]。到目前为止，仅有4篇关于银屑病患者应用MSC治疗的研究报道[15-18]，包含6例患者。其中2例患者静脉注入异源脐带血MSC，3例患者输注脂肪MSC，1例患者局部外用异体脂肪MSC，均获得了不同程度的疗效，且有较长的疾病缓解期，同时在治疗及随访期间均未发现不良反应。
已有研究证实银屑病患者体内异常的MSC在银屑病的发生、发展中起重要作用：(1)患者体内MSC分泌细胞因子功能异常，影响角质形成细胞，刺激其过度增殖并抑制其凋亡[19]，增加糖酵解，减少细胞连接[20]，从而导致棘层增厚，形成银屑病样皮损。(2)银屑病MSC不仅分化为血管内皮能力增强[21]，还可使促血管生成细胞因子和促血管生成基因过表达，如基因PECAM1、PTGS1、AMOT、ECM1等[22-23]。因此，推测银屑病皮损点状出血(Auspitz征)的病理机制可能与患者体内MSC相关。(3)银屑病MSC调节T淋巴细胞免疫能力受损[24]，导致炎症因子异常分泌。最近Campanati等证实从健康对照组获得的MSC在体外可逆转银屑病MSC的异常增殖能力，恢复银屑病MSC的正常生理模式[25]。这为MSC治疗银屑病提供了有力的证据支持。
2.4 MSC与系统性硬皮病
系统性硬皮病(systemic scleroderma，SSc)是一种以局限或弥漫性胶原纤维进行性硬化为特征的全身自身免疫性疾病，可侵及皮肤和多种器官。尽管其临床具有异质性，但其共同的病理基础均为组织纤维化、血管损伤和异常炎症反应。动物实验研究发现，硬皮病小鼠模型经 MSC治疗后，通过抑制CD4+、CD8+ T细胞和巨噬细胞向真皮浸润，同时减弱皮肤中胶原和纤维细胞因子表达，有效降低皮肤炎症、缓解皮肤纤维化并加速创面愈合[26-27]。一些小规模的临床探索性研究进一步开展，Zhang等[28]应用血浆置换联合脐带血MSC治疗SSc患者1月后发现皮肤溃疡疼痛改善，治疗后1年，患者的改良Rodnan皮肤评分从最初20.1降至13.8。12例SSc患者皮下局部注射脂肪MSC后发现，患者雷诺现象和肢端溃疡好转、手部疼痛减轻，生活质量提高[29]。Hu等[30]使用脐带血MSC治疗1例局限性硬皮病合并重度肢体缺血的患者，治疗6个月后皮肤硬化症状明显改善，皮肤颜色恢复正常。结合现有研究，MSC治疗SSc机制考虑以下几个方面：(1)调节免疫。MSC进入机体后，通过细胞直接或间接等途径调节SSc体内失衡的免疫系统，分泌多种可溶性细胞因子，如肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)、吲哚胺2，3双加氧酶(IDO)、前列腺素E2等，并将促炎Th1反应转化为抗炎Th2反应，在一定程度上重塑免疫微环境[27，31]。(2)促进血管和组织再生修复。MSC分泌血管生成因子刺激内皮细胞增殖，诱导内皮祖细胞管状结构形成及血管再生[32-33]，有效恢复血流循环，增加局部损伤组织的血运和供养，以此改善受损细胞的营养状态，并抑制氧化应激诱导的组织损伤与凋亡[32]，减少雷诺现象和溃疡的发生。(3)抗纤维化作用。MSC可有效降低皮肤I型胶原蛋白、III型胶原蛋白、α-平滑肌肌动蛋白和转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)等促纤维化相关分子表达[34]。除此之外，MSC可能还通过多种途径综合作用达到抑制纤维化效果，如抑制成纤维细胞活化、减少胶原成分和细胞外基质(extracellular matrix，ECM)产生并促进ECM降解、降低氧化应激反应等。
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2.5 MSC与系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种典型的自身免疫性结缔组织病。近年来，SLE的“间充质干细胞缺陷”学说被提出，认为缺陷的MSC可能损伤免疫调节作用，体现为T、B淋巴细胞增殖分化异常、抗体分泌功能减弱、单核-吞噬细胞系统对免疫复合物清除功能降低以及NK细胞功能异常[35]，从而导致SLE疾病活动。在狼疮模型鼠的实验研究中，早期应用MSC后脱发现象明显改善、抗双链DNA(ds-DNA)抗体水平降低、肾损害减轻[36]。多项自身对照研究进一步在临床开展，发现经脐带血MSC移植治疗SLE患者，获得良好临床疗效，颜面部红斑、皮疹较前好转，系统性红斑狼疮疾病活动度指数(systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI)评分显著下降，脏器损伤减轻[37]。基于目前的研究，MSC治疗SLE的机制可能包括：通过提高树突状细胞活性调节T淋巴细胞亚群功能，促使Th1/Th2平衡偏向Th1，促进Treg细胞生成，还可抑制B淋巴细胞增殖，减少抗体产生[38-39]。
2.6 MSC与大疱性表皮松解症
大疱性表皮松解症(recessive dystrophic epidermolysis bullosa，RDEB)是由于VII型胶原编码基因突变所致皮肤和(或)黏膜遗传性水疱性皮肤病。Rashidghamat等[40]和Petrof等[41]分别报道了10名RDEB成年患者和患儿经静脉注射MSC后，显著降低了疾病严重程度，皮肤炎症和瘙痒、疼痛症状出现短暂但有临床意义的改善。另外在最近一项关于同种异体人脐带血MSC治疗RDEB患者临床I/IIa期试验中，发现患者的红斑水疱严重程度减轻，水泡计数、皮损面积明显减少，生活质量改善显著[42]，但VII型胶原蛋白和锚定纤维均未增加。最近一项体外试验显示，皮内注射“工程化改造”的MSC(engineered MSC)能在RDEB皮肤移植嵌合体中检测到沉积的新生VII型胶原和锚定纤维密度恢复[43]。另一项体外模型表明，骨髓MSC外泌体可有助于在细胞外运输VII型胶原，并为RDEB成纤维细胞提供编码VII型胶原的mRNA，促使合成VII型胶原α链蛋白[44]。提示其在恢复RDEB基底膜带结构方面具有很大的潜力。
